二十五個字
1920 年:安大略.倫敦
十月三十一日凌晨,一個開業不順的外科醫師醒著。他隔天要替學生上胰臟那一課。
他在筆記本上寫了二十五個字。
Diabetus. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosurea
把狗的胰管綁起來。讓狗活著,直到腺泡退化,只剩下胰島。設法把裡面的內分泌分離出來,用來緩解糖尿。
第一個字和最後一個字,他都拼錯了。
標頭上的日期也改過。原本寫的是三十號。
狗三九一
1921 年:多倫多
五月十七日,第一次手術。動手的是班廷人物寫下那二十五個字的人,也是拒絕在專利上列名的人。加拿大外科醫師。1920 年 10 月 31 日凌晨在安大略倫敦寫下綁胰管、取胰島的構想,隔天要替學生上胰臟那一課。1921 年 5 月起在多倫多做實驗。他認為醫界人士靠藥物專利獲利不當,最初拒絕在專利上列名,直到律師警告漏列發明人可能構成偽證才讓步。1923 年與麥克勞德共得諾貝爾獎,當天宣布把自己那一半分給貝斯特。他與麥克勞德一輩子沒有和解。和一個叫貝斯特人物專利最初以他的名義提出,因為他不是執業醫師。1921 年夏天與班廷一起動手做實驗的學生助手。專利最初以他和柯利普的名義提出,因為兩人不是執業醫師。1923 年班廷把諾貝爾獎金的一半分給他。Bliss 1993 年的研究稱他為「班廷的學生助手」,並指他在戰後系統性抬高自身角色;「班廷和貝斯特發現了胰島素」是通俗版本,不是學術共識。的助手。
那個夏天,實驗室的主任麥克勞德人物獎金的一半,他給了沒有得獎的那一個。多倫多大學生理學教授,實驗室的主任。1921 年整個夏天人在蘇格蘭,靠通信指導,9 月 21 日才回來。1923 年與班廷共得諾貝爾獎,11 月 7 日宣布把自己那一半分給柯利普。長期被通俗敘事寫成掛名或搶功,Bliss 1982 年之後名譽平反。1928 年離開多倫多。人在蘇格蘭,靠信指導。九月二十一日才回來。
七月三十日,他們把三九一號狗退化胰臟的萃取液,注射給四一〇號糖尿病狗。血糖從百分之零點二〇降到百分之零點一二。
九十二號
八月十一日,一隻黃色蘇格蘭牧羊犬的胰臟被摘掉。
八月十七日,他們給牠注射用新鮮完整胰臟做的萃取液。效果和退化胰臟做的一樣好。
那讓綁胰管這個前提受到質疑。他們沒有看出這一點。
牠成了實驗室的寵物。三十一日牠死的時候,班廷哭了。

一月十一日
1922 年:多倫多總醫院
一個男孩住在病房裡。他前一年十二月二日住進來。
一月十一日,他們替他注射自己製備的萃取液。血糖只降了一點,注射的地方化膿。
一月十九日深夜
十二月十二日才加入的生化學家柯利普人物他做到了,然後說他不告訴任何人怎麼做。生化學家,1921 年 12 月 12 日由麥克勞德引入,負責純化。1922 年 1 月 19 日近午夜找到方法,把乙醇調到大約百分之九十五讓有效成分單獨沉澱。純化成功後他宣布做到了卻不說方法,表示要離隊甚至自行申請專利,引發衝突;1 月 25 日四人簽正式研究協議,他留下來。,在一月十九日快半夜的時候找到方法。他把乙醇調到大約百分之九十五,讓有效成分單獨沉澱下來。
他後來寫,大約午夜,他找到辦法把有效成分從所有那些髒東西裡分出來。
一月二十三日,同一個男孩,換成純化過的萃取液。一天之內,血糖降到正常。
他靠這個活了十三年。
那件大衣
1922 年:多倫多
純化成功以後,柯利普宣布他做到了,但是不說方法。他說他要離開,甚至可能自己去申請專利。
兩個當事人,兩種說法
班廷後來寫,他一手抓住柯利普大衣的前襟,幾乎把人提起來,重重按在椅子上。
貝斯特的版本是他把班廷拉開的。
當事人以外,沒有人留下紀錄。
一月二十五日,四個人簽了正式的研究協議。柯利普留下來了。

成本價
1922 年:印第安納波利斯
五月三十日,多倫多大學和一家印第安納波利斯的藥廠簽約。那家公司取得美國、墨西哥、中南美洲與古巴的獨家製造權。
一年的實驗期。兩地的製程知識全部互通,而且不得洩漏給第三方。
契約第三條:實驗期間,這個東西以成本價制度不得牟利,但沒有禁止收費。1922 年 5 月 30 日多倫多大學與印第安納波利斯那家藥廠所簽契約的第三條。實驗期間,產品以成本價出售,或由該公司自行決定免費發放,對象是雙方共同議定的一份醫師與機構名單。條文不得牟利,但並未禁止收費;免費與否是公司的裁量權。出售,或者由那家公司自行決定免費發放。對象是雙方共同議定的一份名單,一群醫師和機構。
那家公司為此投入大約二十五萬美元,相當於它當時資本額的百分之六。
一九二三年十月十五日,藥開始憑處方配售。
正式上市以後的第一年,銷售超過一百萬美元。

一元
1922 年:多倫多
專利的申請書,最初是用貝斯特和柯利普的名義提的。那兩個人不是執業醫師。
班廷不肯列名。他說醫界的人靠藥物專利獲利,不當,而且不道德。
專利律師告訴他,美國的法律要求發明人本人列名,漏列可能構成偽證。
十二月十八日,他讓步。
十二月十九日,三個人在讓渡書物件三個人簽的是同一份文件,不是三份。1922 年 12 月 19 日,班廷、貝斯特、柯利普三人簽字,把胰島素專利的全部權利讓給多倫多大學校董會。原件第二頁寫 the sum of one dollar, to us and in hand paid。一份文件、三人共同署名,全文沒有 apiece 或 each,所以是一元,不是每人一元。檔案裡寫明申請專利的目的是防止形成營利的壟斷。美國專利號一四六九九九四。上簽字,把全部權利讓給多倫多大學的校董會。
文件上寫的金額是一元。
那份專利要做的事
檔案裡寫明,申請專利的目的是防止形成營利的壟斷。
美國專利號一四六九九九四。一九二三年一月十二日提出申請,同年十月九日公告。

十月二十六日
1923 年:多倫多
十月二十五日,瑞典那邊投票決定。獎給了班廷和麥克勞德,一人一半。
二十六日早上九點左右,班廷接到電話,又看到報紙頭版。他把報紙扔了,衝出辦公室,說他不領。
當天他發了一封電報給人在波士頓的貝斯特。
Nobel trustees have conferred prize on Macleod and me. You are with me in my share always.
我那一份裡,永遠有你。
二十七日他公開聲明,把一半獎金分給貝斯特。
十一月七日,麥克勞德宣布把自己那一半分給柯利普。他說:
It would be invidious and quite unnecessary to try to dissect or divide up the work on insulin among the various men who were engaged on it.
要把胰島素這件工作在參與的那幾個人之間切開、分配,既徒惹不平,也完全沒有必要。
後來
班廷和麥克勞德一輩子沒有和解。麥克勞德一九二八年離開多倫多。
班廷和柯利普,就是他抓過大衣前襟的那一個,在一九三〇年代中期和好了,成為朋友。
兩百七十四點七〇
1996 至 2021 年:美國
印第安納波利斯那家公司的一種胰島素,一九九六年上市。
二〇二一年十二月,美國眾議院的一份調查報告列出三種胰島素的標價制度藥廠掛牌的價格,不是任何人實際收到或付出的錢。list price/WAC/gross price,藥廠對外掛牌的價格。2021 年 12 月美國眾議院的調查報告列出三種胰島素的標價:一瓶兩百七十四點七〇、兩百八十三點五六、兩百八十九點三六美元。2019 年 4 月的聽證會上,一位藥廠主管說標價的百分之七十五拿去付了回扣和折扣,一瓶裡面有兩百一十美元是折扣和回扣。。那一種漲過三十次以上,累計漲幅百分之一千兩百一十九,一瓶兩百七十四點七〇美元。
另外兩家公司的產品,一瓶兩百八十三點五六,和兩百八十九點三六。
二十一美元
2023 年:華盛頓
五月十日,參議院的一場聽證會。
另外一家藥廠的執行長在宣誓之後說,他們的淨價制度扣掉回扣與折扣之後,藥廠實際收到的錢。net price,藥廠扣除回扣與折扣後的實收價。2023 年 5 月 10 日美國參議院的一場聽證會上,一家藥廠的執行長在宣誓之後說他們的淨價是二十一美元,一瓶二十一美元;同一個時候,同一瓶的標價是兩百八十三美元上下。是二十一美元,一瓶二十一美元。
同一個時候,同一瓶的標價是兩百八十三美元上下。
2019 年:華盛頓
四月十日,眾議院的另一場聽證會。
這一次是那家公司。它的一位主管說,標價的百分之七十五拿去付了回扣和折扣。一瓶藥裡面,有兩百一十美元是折扣和回扣。

三十五美元
2019 至 2023 年
二〇一九年五月二十二日,科羅拉多州長簽了一部法律:保險受保人取得處方胰島素,每三十天供應的自付額制度病人在藥局實際付出去的錢。patient out-of-pocket,與標價、淨價分屬三種不同口徑。2019 年 5 月 22 日科羅拉多州簽署第一部法律,把保險受保人取得處方胰島素的自付額壓到每三十天一百美元。2022 年的聯邦法案把 Medicare 的胰島素自付額壓到每月三十五美元,2023 年 1 月 1 日生效。上限一百美元。那是第一個這樣做的州。
二〇二二年的聯邦法案把 Medicare 的胰島素自付額壓到每月三十五美元,二〇二三年一月一日生效。
二〇二三年三月一日、三月十四日、三月十六日,三家公司先後宣布降標價。百分之七十,百分之七十五,百分之七十八。
那家公司的新聞稿裡有一句:它的非品牌胰島素降到一瓶二十五美元,比一九九九年同一種藥的一瓶還便宜。
兩個用途
2022 至 2023 年
二〇二二年五月十三日,美國核准那家公司的一種新藥,用於第二型糖尿病成人的血糖控制。
同年十二月十五日,它進了缺藥清單制度進清單那一天,和判定解除那一天,中間隔了兩年。美國 FDA 的藥品短缺清單。2022 年 12 月 15 日,一種與胰島素出自同一家公司的新藥因高需求列入;2024 年 12 月 19 日才被判定缺藥解除。中間 FDA 曾於 2024 年 10 月 2 日判定解除,因訴訟被法院發回重審,同年 12 月 19 日發出 Declaratory Order 撤銷並取代前一次決定。2023 年 11 月 8 日核准體重管理適應症那一天,它還在清單上。。
二〇二三年十一月八日,美國核准它的另一個品牌名,用於慢性體重管理。
2024 年
缺藥清單上的那一筆,到十二月十九日才被判定解除。
核准體重管理那一天,那個藥還在清單上。
大有
火天大有,變到火澤睽。
大有:元亨。
九三:公用亨于天子,小人弗克。
睽:小事吉。
2025 年
一九二二年那份契約寫著:成本價。
十一月二十一日,那家公司的市值到一兆美元。是第一家達到這個規模的醫療保健公司。

出處
- 經文:維基文庫《周易》,以《周易正義》校。
- 發現經過、實驗簿、讓渡書與授權原件:多倫多大學 Thomas Fisher Rare Book Library,*The Discovery and Early Development of Insulin* 數位典藏。
- 學術修正:Michael Bliss, *The Discovery of Insulin*(1982/2007 二十五週年版);同作者 "Rewriting Medical History: Charles Best and the Banting and Best Myth," *J Hist Med Allied Sci* 1993;48(3);"The eclipse and rehabilitation of JJR Macleod," *J R Coll Physicians Edinb* 2013;43(4)。
- 讓渡書與契約原件:多倫多大學館藏
insulin:Q10013(1922-12-19 讓渡書)、insulin:Q10014(1922 年與藥廠的契約)、insulin:N10002(1920 年筆記);美國專利 US 1,469,994。 - 上市第一年銷售額:Lewis GF & Brubaker PL, *J Clin Invest* 2021;131(1):e142239。
- 諾貝爾獎與電報原件:nobelprize.org;多倫多大學數位典藏。
- 標價與淨價:美國眾議院監督與改革委員會《Drug Pricing Investigation》2021-12-10;美國參議院財政委員會 S. Prt. 116-51(2021-01-14);眾議院能源與商務委員會聽證 Serial No. 116-25(2019-04-10);參議院 HELP 委員會聽證 S. Hrg. 118-198(2023-05-10)。
- 自付額上限:科羅拉多州 HB19-1216;Inflation Reduction Act(P.L. 117-169)§11406;CMS。
- 2023 年調降:三家公司各自的新聞稿。
- 核准與缺藥:美國 FDA 新聞稿與 Declaratory Order。
- 這個對比的先行論述:Greene JA & Riggs KR, "Why Is There No Generic Insulin?" *NEJM* 2015;372(12)。
